普通玩家也能参与尖端药物设计？

范德堡大学与勃林格殷格翰的最新研究证明：公众科学家智慧可重塑药物研发未来、�/strong>

2025�?月，范德堡大学Jens Meiler团队与勃林格殷格翰合作，在《Nature Communications》上发表研究《Drugit: crowd-sourcing molecular design of non-peptidic VHL binders》、�/p>

Drugit是基于热门在线公民科学游戏Foldit开发的小分子设计模式，首次通过众包模式招募公民科学家设计靶向Von Hippel-Lindau（VHL）E3连接酶的特异性结合剂。上百名玩家在满足多重成药性要求下，创造了数千个分子。其中一位业余玩家设计的分子在蛋白质NMR实验中显示出剂量依赖性结合能力，其与VHL的共晶结构证实了设计思路的准确性，这一结果有力证明了公民科学家能通过游戏化平台，为复杂药物分子设计提供创新解决方案，为早期药物发现的开放创新提供了新模式、�/p>

VHL：PROTAC技术的热门引擎

VHL E3连接酵�/strong>是CUL2-RBX1-ElonginBC-VHL泛素连接酶复合物的核心组分，也是蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）中常用的E3连接酶之一，通过招募泛素化系统实现靶蛋白降解。单个VHL配体可与不同靶蛋白配体结合，构建针对多种疾病靶点的降解剂，是极具价值的药物开发工具和理想测试案例、�/p>

玩家化身“分子工程师”：Drugit如何运作＞�/strong>

Drugit VHL谜题系列包含十轮谜题，于2021�?0�?0日至2022�?�?2日连续发布。十轮谜题保持蛋白靶点结构不变，差异化设置起始分子与评分权重，并由药物化学家审核并调整优化限制条件。Drugit框架支持复合物全自由度几何优化，但研究中为模拟早期药物发现流程，固定蛋白质构象仅允许小分子移动。该策略与早期药物研发的设计方法接近，可以引导玩家聚焦先导化合物结合模式的适配性优化。Drugit界面如图所示：

• 拖拽原子面板９�/strong>实时添加/删除化学键、改变元素种类或键序

• 片段工具９�/strong>一键插入官能团，快速组装类药分孏�/p>

• 实时评分系统９�/strong>综合Rosetta能量和多重成药性参数计刅�/p>

• 撤销功能９�/strong>以颜色编码可视化操作路径，支持回溯以进行多路径探索Drugit界面

从虚拟设计到真实分子：多重筛选漏斖�/strong>

赛后筛选中，研究人员先�?500个玩家设计化合物中剔除结合位点匹配度差的分子，结合空间计算工具与药物化学判断，初筛出1073个分子。随后通过构象分析和理化性质评估，保留潜力化合物并基于专业经验进行药物结构优化。再经机器学习模型预测药物活性和结合能力，最终依据合成可行性、稳定性及结构多样性等标准，选定19个分子进入专家评审及合成阶段、�/p>

玩家设计的分子如何变成候选化合物？关键在药效验证９�/strong>

研究人员利用TR-FRET竞争结合实验初筛合成分子活性：

1使用Access Workstation工作站配合Echo声波移液系统，将测试化合物转移至384孔板，设�?span style="color: rgb(255, 0, 0);">11�?倍梯度稀釉�/strong>（最高浓�?00μM），每孔终体�?50nL：�/p>

2通过Echo声波移液系统添加15nL Cy5标记VHL示踪剂（10μM）；

3全孔加入15μL反应混合液，室温孵育40分钟后，用高通量酶标仪按TR-FRET标准程序检测信号、�/p>

Access Workstation工作竘�/strong>

Access Workstation自动化平台优势：

• 微量化检测，降低实验成本，加速高通量药物筛逈�/p>

• 直接稀释，消除连续稀释误差，提升活性化合物发现玆�/p>

• 模块化可扩展，灵活应对实验室检测要求变匕�/p>

• 稳定运行，全球装�?00+充分验证，保障实验可重复�?/p>

众包设计+自动化验证：药物研发增效路径初探

Drugit研究通过众包模式激活公众创造力，结合自动化实验平台成功设计非肽类VHL结合剂，初步验证公民科学家参与早期药物发现的可行性。该模式展现出群体创造力与自动化工具协同的潜力——从数千玩家设计中高效筛选合成活性化合物，开辟药物研发新路径；同时，纳升级移液系统与高通量自动化平台保障实验精准度与可重复性，加速化合物药效验证流程。未来自动化技术与开放科学的深度融合有望突破传统研发壁垒，推动药物研发领域的发展、�/p>