突破肽类高浓度制剂瓶� 声共振技术实现稳定纳米悬�?/div>

2025-12-23 　来源：华声强化（上海）科技有限公司　 >>进入该公司展�?/a>　

突破肽类高浓度制剂瓶颇�/span>

声共振技术实�?/span>稳定纳米悬浮

文献来源：Hu, C. et al. (2024). A New Approach for Preparing Stable High-Concentration Peptide Nanoparticle Formulations.Pharmaceuticals, 17(1), 15.

在生物医药领域，肽类药物因其高特异性、低毒性等优势，逐渐成为介于小分子药物和大分子蛋白之间的重要治疗选择。然而，肽类药物的开发始终面临一系列挑战：半衰期短、透膜能力差、化学与物理稳定性低，尤其是在高浓度条件下易出现聚集、沉淀、黏度激增等问题，极大限制了其皮下给药的应用前景、�/span>

Genentech 公司研究团队在《Pharmaceuticals》期刊上发表了一项突破性研究，提出了一种基亍�span textstyle="" style="-webkit-tap-highlight-color: rgba(0, 0, 0, 0); margin: 0px; padding: 0px; outline: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box !important; overflow-wrap: break-word !important; color: rgb(255, 76, 65); font-weight: bold; visibility: visible;">声共�?/span>混合的新方法，成功制备出高浓度、低黏度、高稳定性的肽纳米颗粒悬浮液，为肽类药物的皮下制剂开发提供了全新思路、�/span>

研究背景９�/span>高浓度肽制剂为何难以实现＞�/span>

皮下给药具有患者可自行注射、提高依从性、降低医疗成本等明显优势，但注射体积通常不超�?.5 mL，这意味着若需传递足够剂量的肽类药物，其浓度往往需高于100 mg/mL、�/span>

↓↓� 在此高浓度下，肽类药物易出现９�/span>

1.溶解度不趲�/span>

2.黏度过高

3.物理不稳定性增弹�/span>＋�/span>易发生聚集、凝胶化

4.化学降解风险增加

传统溶液制剂在如此高的浓度下难以保持稳定，而非水溶剂（如乙醇、Cremophor EL 等）又可能引起肽结构破坏，且生物相容性差。因此，开发一种能在水相中稳定存在的高浓度肽制剂方法迫在眉睫、�/span>

核心创新９�/span>低剪切声共振混合技�?/span>

研究团队创新性地采用声共振混合技�?/span>，通过低频�?8�?2 Hz）声波共振实现温和、高效的纳米颗粒制备、�/span>

↓↓� 与传统高剪切研磨、高压均质或超声波处理相比，该方法具有显著优势：

低剪切力９�/span>避免对敏感肽结构的机械损伣�/span>

高效均匀９�/span>能量传递集中，混合与研磨同步进衋�/span>

无需大量有机溶剂９�/span>完全在水相中完成

适用性广９�/span>适用于不同分子量与结构的肽类

�? - 三种模型肽的化学结构示意国�/span>
图例注释：本研究所选的三种具有代表性的肽分子结构：(a) 胰岛素（5.8 kDa，线性多肽激素）�?b) GNE-A�?.4 kDa，含三对二硫键的胱氨酸结肽）�?c) 环孢素A�?.2 kDa，疏水大环肽）。它们涵盖了不同的分子大小、折叠方式和理化性质，用于验证技术的普适性、�/span>

实验验证９�/span>三种代表性肽的成功案侊�/span>

↓↓� 研究团队选取了三种结构各异的肽进行验证：

1. 胰岛素（5.8 kDa（�/span>

首先通过高通量筛选确定最佳稳定剂组合９�/span>

�? - 胰岛素单体在100 mg/mL浓度下的纳米研磨筛选结枛�/span>
表格内容注释：本表展示了胰岛素单体在不同稳定剂组合下的初步纳米研磨效果。关键发现：25% HPC-SL 联合 1% SDS以及25% PVP K29-32 联合 1% SDS两种组合能产生最小的平均粒径（~112-130 nm）和相对较低的粒径分布（Pd ~23-28%），被选中进行放大研究、�/span>

在确定最佳配方后，进行放大制备并验证其关键质量属性：

�? - 放大制备的胰岛素纳米悬浮液在100 mg/mL浓度下的粒径结果
表格内容注释：放大批次的数据证实了筛选结果的可重现性。两种优选配方的平均粒径在放大后保持稳定（HPC-SL/SDS: 135 nm；PVP/SDS: 121 nm），表明该工艺具有良好的放大潜力、�/span>

成功制备出粒径约110�?30 nm的纳米颗粒，在PVP K29-32/SDS 稳定剂体系下，即使于37°C 存储28天，仍保持优异的物理与化学稳定性，无聚集或降解、�/span>

�? - 胰岛素纳米悬浮液在不同条件下储存28天的平均粒径变化国�/span>
图例注释：采用动态光散射（DLS）监测胰岛素纳米悬浮液的物理稳定性。如图所示，使用PVP/SDS稳定剂的配方（左），�?°C、室温（RT）和37°C下储�?8天，粒径均保持稳定（�?20 nm）。而HPC/SDS配方（右）在37°C下出现显著聚集。这证明了稳定剂筛选对长期稳定性的关键作用

2. GNE-A�?.4 kDa，含三对二硫键）

对GNE-A同样进行了系统的配方筛选：

�? - 胱氨酸结肽GNE-A�?00 mg/mL浓度下的纳米研磨筛选结枛�/span>
表格内容注释：与胰岛素不同，GNE-A在多种稳定剂体系下均能形成纳米颗粒。基于对注射给药的适用性考量＋�/span>25% Pluronic F127�?nbsp;25% Tween 80两种生物相容性良好的稳定剂配方被选中进入放大阶段、�/span>

�? - 放大制备的GNE-A纳米悬浮液在100 mg/mL浓度下的粒径结果
表格内容注释：放大制备成功，两种配方的粒径均控制�?40 nm以下（Pluronic F127: 137 nm；Tween 80: 104 nm），且粒径分布较窄，表明工艺稳健、�/span>

在Pluronic F127 稳定剂下，纳米悬浮液�?00 mg/mL 浓度下保持稳定，显著优于同浓度溶液制剂（易发生聚集）、�/span>

�? - GNE-A纳米悬浮液与溶液制剂�?7°C下储�?周的稳定性对比图
图例注释：通过尺寸排阻色谱（SEC）定量分析单体含量。红色曲线代�?00 mg/mL的GNE-A溶液制剂，在37°C�?周内单体迅速损失。蓝色曲线代表相同浓度的Pluronic F127稳定纳米悬浮液，单体含量�?8天内保持接近100%。此对比直接证明纳米悬浮策略能有效抑制肽分子的聚集、�/span>

3. 环孢素A�?.2 kDa，疏水性极强）

环孢素A由于其强疏水性，对配方要求更高。初步筛选结果如下：

�? - 大环肽环孢素A�?00 mg/mL浓度下的纳米研磨筛选结枛�/span>
表格内容注释：对于疏水的环孢素A，稳定剂的选择更为关键。只月�/span>25% HPC-SL 联合 1% SDS�?nbsp;25% Tween 80能形成相对稳定的纳米颗粒。其他组合如PVP/SDS和Pluronic F127则产生多峰分布或过大颗粒，表明润湿和稳定是主要挑战、�/span>

�? - 放大制备的环孢素A纳米悬浮液在100 mg/mL浓度下的粒径结果
表格内容注释：放大后，两种配方的粒径略有增大（HPC-SL/SDS: 400 nm；Tween 80: 316 nm），提示需要进一步优化工艺或配方以提高效率和稳定性、�/span>

通过优化SDS 用量，成功制备出粒径<200 nm 的纳米悬浮液、�/span>

�? - 环孢素A纳米悬浮液的透射电镜（TEM）图僎�/span>
图例注释：TEM图像直观展示了环孢素A纳米颗粒的形貌和大小。图中显示颗粒呈类球形，粒径大多小于200 nm，与动态光散射的测量结果一致，证实了成功制备出纳米级颗粒、�/span>

其黏度显著低于现有商品化脂质体制剂（Sandimmune®），且在大鼠皮下注射后呈�?/span>持续释放行为，具备良好的药代动力学特性、�/span>

�? - 环孢素A纳米悬浮液与Sandimmune®溶液在不同浓度下的粘度对毓�/span>
表格内容注释：粘度数据定量支撑了制剂的易注射性。在25 mg/mL浓度下，纳米悬浮液粘度仅�?.86 Pa·s，而Sandimmune®商业制剂粘度高达297 Pa·s，相差超�?00倍。即使纳米悬浮液浓度升至100 mg/mL，其粘度�?.1 Pa·s）仍远低于商业制剂在低浓度下的粘度，优势显著、�/span>

�?5 - 环孢素A纳米悬浮液与Sandimmune®商业制剂的注射力对比
图例注释：注射力测试直观展示制剂的可注射性差异。蓝色曲线为环孢素A纳米悬浮液，最大注射力仅为4.33 N。红色曲线为商品化Sandimmune®脂质体溶液，最大注射力高达26.97 N，注射难度极大。低粘度纳米悬浮液极大改善了患者体验和给药便利性、�/span>

关键对比９�/span>与传统高能研磨方法的优劣

为突显声共振混合的优势，研究团队将相同肽与稳定剂组合置于高强度超声探夳�/span>下处理。结果对比鲜明：

�?0 - 使用超声法制备的肽纳米悬浮液行为观察
表格内容注释：本表记录了三种肽在不同超声时间下的表现。关键观察：CsA和GNE-A的悬浮液在超声后迅速沉降，而胰岛素配方虽能保持均质，但无法获得稳定纳米颗粒。这表明高剪切超声不适用于制备稳定的肽纳米悬浮液、�/span>

�?8 - 超声处理后肽纳米悬浮液的沉降行为照片对比
图例注释：照片清晰展示了传统超声方法的局限性。上图为超声处理后的初始样品，下图为静置3天后的样品。可以明显看到，CsA和GNE-A样品发生了严重的颗粒沉降，上清液变澄清，证明其物理不稳定性。而共振声学混合技术制备的样品则能长期保持均匀悬浮、�/span>

对比结果明确显示，传统高能方法无法胜任肽类纳米制剂的制备，而低剪切声共振技术是成功关键、�/span>