【原创【�/font>高端制剂的真相：纳米晶、微流控、微球、共晶，全靠粉体撑着

中国粉体网讯药物制剂相关制备技术对药物制剂产品的研发及质量的提高起到了重要的作用，熟练掌握及合理应用药物制剂相关制备技术定会推动我国原研药、仿制药与改良型新药的制剂产品的研发与上市、�br/>

除了固体分散体制备技术、热熔挤出制备技术及包衣技术等常规制剂制备技术以外，近些年还涌现出以下制剂制备新技术、�/p>

药物纳米晶制备技�?/strong>

据聊城大学韩军教授团队介绍，纳米晶制备技术通过将药物颗粒处理至纳米尺度（平均粒�?lt;1μm），构建由纯药物晶体与少量稳定剂组成的单组分体系。粒径的减小显著增加了药物的比表面积，从而同步提高药物的溶出速率与表观饱和溶解度，最终提升其在体内的生物利用度。这一基于物理原理的增溶路径，为难溶性药物的剂型优化提供了重要策略、�/p>

纳米晶制备技术是决定其初始粒径、晶型及最终物理稳定性的关键基础。该领域已从经典的“自上而下”（主要包括介质研磨法和高压均质法）和“自下而上”（主要包括溶剂-反溶剂沉淀和超临界流体沉淀等）制备方法，逐步发展到多种技术原理的融合与智能化连续制造，并正在迈入由人工智能与数据驱动的新阶段，旨在实现对纳米晶关键属性的精准、可控、高效及可预测的调控、�/p>

3D打印技�?/strong>

据中国药科大学药学院孙敏捷教授团队介绍，药物3D打印理念最早由麻省理工学院Michael J.Cima教授�?996年提出，并在同年，全球首家药�?D打印公司Therics在美国成立，从而开启了药物3D打印行业的发展、�/p>

2015�?月，由Aprecia公司研发的首�?D打印药物Spritam获得美国FDA批准上市，解决了癫痫患者服药困难的问题。此外，三迭纪公司利用其独创�?D打印技术连续研发了5款药物：T19、T20、T21、T22和D23，一跃成为推动药�?D打印行业发展的重要新生力量、�/p>

应用于药物制剂领域的代表�?D打印技术及其特炸�/p>

3D打印技术在多种药物制剂的研发与生产中发展迅速，特别是在片剂、凝胶剂、贴剂这3个领域�?D打印技术能通过设计不同打印模型来定制具有特定药物结构、药物释放能力、药物剂量的制剂，以满足不同个体的用药需求，越来越多的研究开始利用不同的打印技术来生产种类丰富、结构复杂、功能多样的药物类型，为个性化给药提供了有力保障、�/p>

微流控技�?/strong>

据北京协和医学院基础医学院及中国农业大学营养与健康系的研究人员介绍，微流控技术作�?1世纪最具革命性的交叉学科技术之一，通过在微米尺度上精确操控皮升至纳升级流体，成功将传统实验室功能集成到厘米级的芯片上，因而被誉为“芯片实验室�?lab-on-a-chip，LOC)或“微全分析系统�?micro totalanalysis system，μTAS)、�/p>

这项技术深度融合了化学分析、分子生物学、临床医学、微流体力学和微电子机械系统等多学科知识，其核心优势在于能够在极小的空间内完成包括核酸提取、细胞培养、免疫检测、药物筛选等高通量生物化学实验、�/p>

纳米药物作为现代药物研发的关键方向，它借助纳米技术将活性成分载入脂质体、聚合物纳米粒等载体，显著提升药物的溶解性、靶向性和生物利用度，突破传统药物局限，为癌症、神经退行性疾病治疗带来新变革。微流控技术为纳米药物研发带来革新，在制备环节，它凭借精确的流体控制，实现纳米载体粒径均一性、�/p>

通过调节流速、流体比例和反应时间，微流控芯片能生成粒径分布窄、形态均匀的纳米载体，制备效率高，产物质量稳定，减少人为误差和批次差异。同时，它能够精确控温、调pH值、控制反应物浓度，确保反应；快速混合使反应物充分接触，提升制备效率和产率；空间选择性支持多功能化设计、�/p>

脂质体制备技�?/strong>

据中国中医科学院中药研究所的专家介绍，脂质体系指将药物包封于类脂质双分子层内而形成的超微型球状载体制剂，亦称类脂小球或液晶微囊。其结构为一层或多层同心脂质双分子层。脂质体技术于20世纪60年代中期即应用于化妆品领域，但直�?0世纪70年代才将脂质体应用于药物载体，并引起广泛关注。脂质体材料与生物体细胞膜成分相似，具有良好的生物相容性和可降解性，故而对机体的刺激性较低。此外，脂质体还具有靶向和缓释的作用，因而有高效低毒的治疗特点、�/p>

理想的脂质体应具备以下特点：包封率高、粒径分布范围窄、稳定性好。这也正是目前脂质体制备技术所面临的最大困难。虽然目前实验室对脂质体制备技术的研究日趋广泛，对脂质体的理论研究也日趋深入，但由于目前实验室的工艺手段多不适合工业化生产，因此目前脂质体的工业化仍是制约脂质体技术发展的瓶颈、�/p>

随着新型制药设备的涌现，尤其是French压力机、均质机、分散机的面世以及微射流技术的引入，大大提高了脂质体的均匀性，对于提高脂质体稳定性以及实现生产中的控制起到了一定的推动作用。但总体来说，脂质体设备的发展速度远远无法满足脂质体的制备需求、�/p>

载药纳米粒制备技�?/strong>

据沈阳药科大学的研究人员介绍，大多抗肿瘤药物，由于其对肿瘤部位的靶向性不明显，在治疗过程中经常会对机体正常组织造成不可逆转的损害，使人体免疫力降低，不利于肿瘤患者的治疗。因此，选择合适的药物载体是提高抗肿瘤药物疗效的关键、�/p>

纳米粒（nanoparticles）作为抗肿瘤药物载体，有着一系列的优点：毒性低，能增加药物的溶解度，延长药物在肿瘤部位的滞留时间，提高药物生物利用度和具有一定的靶向性等。肿瘤部位的生理特征使得纳米粒优先聚积在肿瘤区域，进而使大量药物富集于肿瘤部位，从而提高抗肿瘤药物的疗效和减少化疗中的非特异性不良反应。纳米粒作为抗肿瘤药物载体的应用对于肿瘤的治疗有着巨大的潜力、�/p>

制备纳米粒的关键是载体材料，目前纳米粒载体材料有很多种。人工合成的有机高分子材料纯度高，性能容易控制，并且具有良好的生物降解性能，已经成为世界范围内的开发热点。目前研究较多的有聚氰基丙烯酸烷基酯、聚乳酸、聚乳酸聚乙醇酸共聚物、聚酰胺-胺型树枝状高聚物等。天然生物大分子壳聚糖、白蛋白、明胶、淀粉等作为纳米粒载体材料，可以避免工业化生产中的有机溶剂残留，具有良好的生物相容性、可降解性以及低毒性的特点。其缺点是材料纯度普遍不高，不利于大批量生产（批间重复性差）、�/p>

载药胶束制备技�?/strong>

据燕山大学的研究人员介绍，聚合物胶束是一种将疏水的小分子化疗药物通过疏水作用的方式包封在其疏水核中的一种纳米粒子。两亲性聚合物具备在水性环境中自组装的能力，通过这种方式，它们能够形成纳米尺度的胶束结构，其中包含了一个疏水核心。通过这种疏水性内核，可以有效地封装或包裹小分子化疗药物，以便在体内能对其进行有效的输送和释放。由此可见，具有两亲性的聚合物展现出作为药物传递载体的潜力，开辟了针对癌症治疗的新方法和策略、�/p>

聚合物胶束示意图

微球制备技�?/strong>

据长效和靶向制剂国家重点实验室研究人员介绍，微球（microspheres）是用高分子材料制备的粒径在几微米到几百微米，包载一种或多种药物的微小球状聚合物。药物分子分散或者吸附在高分子聚合物载体中。微球可以持续几周至几个月释放包封的药物，并且可以控制药物的释放行为、�/p>

微球与传统注射制剂相比具有如下优势：①可调节的药物释放控制并最大限度地减少体内药物浓度的波动；②平稳释药以减少药物暴露引起的副作用；③由于注射频率减少，患者顺应性良好、�/p>

目前已经可以工业化生产的聚D，L-乳酸-羟基乙酸（PLGA�?聚乳酸（PLA）微球制备方法包括相分离法，溶剂挥发法，喷雾干燥和热熔挤出法等。微流控技术、膜乳化技术等微球制备新技术也逐渐受到关注、�/p>

随着医疗的进步，对微球制剂生产设备及产品的要求会越来越高，生产效率高、污染少、控制简单的设备亟待开发。制备粒径可调整性更强、物理稳定性更好的微球制剂，且可大规模工业化生产是微球制剂技术今后发展方向之一、�/p>

共晶药物制备技�?/strong>

据广西中医药大学中医药壮瑶医药研究院的研究人员介绍，药物共晶是由两种或多种中性分�?其中至少一种为活性药物成分API)通过非共价键相互作用(例如，氢键、范德华和π-π堆积相互作用)以特定化学计量比结合形成的晶态形式。在共晶设计中，超分子合成子(Supramolecular Synthons)发挥着关键作用，其中如羧酸、酰胺和醇等官能团因其优异的分子识别能力，常被用于构建稳定的共晶结构、�/p>

据国家药品监督管理局药品审评中心的研究人员介绍，共晶能够改善药物的理化特性，如溶解度、溶出速率，改善药物体内行为，实现提高有效性、降低毒性的目的。此外，共晶优良的固态特性和稳定性，也可以提高制剂生产的可行性。从专利角度，共晶可扩大化合物专利的保护范围，延长专利保护期，这也成为制药公司开发共晶的原因之一、�/p>

据中国粉体网了解，多个共晶药物已获批上市，如用于Ⅱ型糖尿病治疗的Steglatro?(依帕列净-二甲双胍共晶)和心力衰竭治疗药物Entresto?(沙库巴曲-缬沙坦共�?。目前，更多共晶候选药物正处于临床开发阶段，展现出广阔的应用前景、�/p>

共晶常见的制备方法通常可分�?种：共研磨法、溶剂法(蒸发法、结晶法�?，此外超临界流体结晶、微波诱导结晶技术、热熔挤出法等也可以用于制备共晶，但应用范围相对较小、�/p>

以溶剂结晶工艺为例，国家药品监督管理局药品审评中心的研究人员建议在申报资料开发部分重点就API与CCF的投料比、溶剂体系选择依据进行论述，确保在合适的控制范围内仅生成共晶，而非其他晶型(如游离碱晶型、共晶形成物结晶�?。另外建议对结晶的晶种控制、投料速度、结晶温度、搅拌参数、搅拌设备、干燥温度等可能影响共晶形成的工艺参数进行研究，确认合理的控制范围，确保能持续稳定生产出目标共晶、�/p>

参考来源：

[1]欧阳振等：纳米晶药物技术创新、稳定机制与应用研究进展，聊城大学生物制药研究院

[2]彭涛等：3D打印技术在药物制剂领域的研究进展，中国药科大学药学陡�/p>

[3]艾永建等：微流控技术在纳米药物制备与效应评价中的应用进展，中国农业大学营养与健康系

[4]刘晓谦等：脂质体制备技术及其研究进展，中国中医科学院中药研究所

[5]徐士钊等：抗肿瘤药物纳米粒载体材料研究进展，沈阳药科大学

[6]沈月：两性离子化纳米载药胶束的制备及其抗肿瘤性能研究，燕山大�?/p>

[7]李想等：长效微球制剂产业化研究进展，长效和靶向制剂国家重点实验室，绿叶制药集团有限公号�/p>

[8]张顺等：药物共晶缓释制剂研究进展，广西中医药大学中医药壮瑶医药研究院

[9]马骏威等：共晶药物的药学研究思考，国家药品监督管理局药品审评中心

[10]王敬文等：浅谈药物制剂制备技术助力我国药物制剂创新发展，北京大学药学院药剂学糺�/p>

（中国粉体网编辑整理/平安（�/p>

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